Overzicht van het voorbereidingsproces voor de productie van ADC-geneesmiddelen
Volgens de laatste gegevens over de mondiale kankerlast voor 2020, vrijgegeven door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), is China een echt ‘kankerland’ geworden.
In 2020 zullen er 19,29 miljoen nieuwe gevallen van kanker in de wereld zijn, waarvan 4,57 miljoen nieuwe kankerpatiënten in China, met 2,48 miljoen mannen en 2,09 miljoen vrouwen, goed voor 23,7% van de mondiale kankerlast, en het aantal nieuwe gevallen van kanker is veel groter dan het aantal nieuwe gevallen van kanker in de rest van de wereld. In 2020 werden wereldwijd 9,96 miljoen sterfgevallen door kanker gemeld, waarvan 3,00 miljoen in China, met 1,82 miljoen mannen en 1,18 miljoen vrouwen, goed voor 30% van de mondiale sterfgevallen door kanker.
Wereldwijd zal de kankerlast in 2040 naar verwachting met 50% toenemen vergeleken met 2020, terwijl het aantal gloednieuwe gevallen van kanker bijna 30 miljoen zal bereiken als gevolg van de toenemende vergrijzing.
Gegeven zo'n groot aantal morbiditeit en mortaliteit is de ontwikkeling van effectieve antitumormedicijnen die het huidige stadium van de tumorbehandeling kunnen verbeteren en de overleving van patiënten kunnen verlengen dringend nodig en is nu een van de belangrijkste doelen geworden van wereldwijde ontwikkelaars van nieuwe medicijnen. De afgelopen decennia hebben gerichte therapieën steeds meer aandacht gekregen van onderzoekers vanwege hun gecontroleerde genezende werkzaamheid en veiligheid. Antilichamen zijn van nature aanwezig in het immuunsysteem van het lichaam, en antilichaamgeneesmiddelen zijn van nature een van de onderzoekshotspots geworden. Afgaande op de wereldwijde verkooplijst van geneesmiddelen van de afgelopen jaren hebben antilichaam-gekoppelde geneesmiddelen zich extreem snel ontwikkeld, wat goede marktvooruitzichten oplevert.
Antilichaam-gekoppeld geneesmiddel (ADC) is een nieuw type zeer effectief biofarmaceutisch middel dat antilichamen verbindt met biologisch actieve cytotoxische ladingen van kleine moleculen via linkers. Dit is een van de snelst ontwikkelende klassen geneesmiddelen in de oncologie van de afgelopen jaren, en is nu een een nieuwe richting in het onderzoek en de ontwikkeling van antitumormedicijnen, waardoor een nieuw hoofdstuk wordt geopend in de behandeling van tumoren.
Onder hen kunnen antilichamen tumorantigenen met hoge specificiteit herkennen, en na intraveneuze toediening worden de medicijnen via de bloedcirculatie naar tumorweefsels gedistribueerd en binden ze aan tumoroppervlakte-antigenen. De complexen van ADC's en antigenen ondergaan endocytose, waardoor de cytotoxische lading van kleine moleculen wordt geïnternaliseerd. worden in tumorcellen getransporteerd en naar lysosomen getransporteerd om in een zeer efficiënte en actieve vorm vrij te komen, die apoptose van kankercellen induceert door DNA-schade of remming van de synthese van microtubuli. Vanwege de dubbele voordelen van een hoge doelgerichtheid van monoklonale antilichaamgeneesmiddelen en een hoge cytotoxiciteitsactiviteit in tumorweefsels, kunnen ADC-geneesmiddelen op efficiënte wijze tumorcellen doden en beschadigen, met minder nadelige effecten dan chemotherapeutische geneesmiddelen en een betere werkzaamheid dan traditionele antilichaamtumorgeneesmiddelen. de hotspot van onderzoek en ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen op het gebied van tumoren in de afgelopen jaren.
Productieproces van ADC-medicijnen
Het productie- en bereidingsproces van ADC is complex. Afhankelijk van de verschillende koppelingsmethoden en -processen kan het algehele proces grofweg in drie stappen worden verdeeld: productie van monoklonale antilichamen, productie van cytotoxische geneesmiddelen / linkers en productie van ADC-voorraadoplossingen en -preparaten.
Productie van monoklonale antilichamen: Antilichaammoleculen zijn de kerncomponenten van ADC-medicijnen en hun activiteit is van cruciaal belang voor de werkzaamheid van het medicijn. In het productieproces moet het antilichaammolecuul eerst geactiveerd worden. Chemische methoden, zoals het gebruik van activatoren (bijvoorbeeld sulfonaten) of recombinante antilichaamtechnieken, worden gewoonlijk gebruikt om specifieke functionele groepen van het antilichaammolecuul te koppelen aan linkers of toxinen. Het geactiveerde antilichaammolecuul heeft een hogere reactiviteit en kan specifiek aan het doelantigeen binden.
Cytotoxische geneesmiddelen/linkerproductie: De koppeling van linker-toxine aan antilichaam is een van de belangrijkste stappen bij de bereiding van ADC-medicijnen. Een linker is een chemische stof die een antilichaam verbindt met een toxinemolecuul, meestal een verbinding met hoge affiniteit, hoge stabiliteit en lage toxiciteit. Het toxinemolecuul wordt gebruikt om de doelcel te doden of de groei ervan te remmen. Door de overbruggende rol van de linker worden de antilichaam- en toxinemoleculen gekoppeld om het actieve ingrediënt van het ADC-medicijn te vormen. De strategie en het proces van de koppelingsreactie, die belangrijke kwaliteitskenmerken bepalen, zoals de hoeveelheid medicijnlading en de wijze van verdeling van de medicijnlading, houden rechtstreeks verband met de effectiviteit en veiligheid van ADC-medicijnen. Een ideale ADC-koppelingsstrategie of -technologie moet de volgende kenmerken hebben: A. De chemische bindingen of groepen in het bindende deel van het antilichaam en het kleine molecuul moeten voldoende stabiel zijn om hun stabiliteit in de bloedsomloop te garanderen; B. De koppelingsplaats zal de functie van het antilichaam niet verstoren, in het bijzonder de specificiteit en hoge affiniteit van de binding aan het doelantigeen; C. De reactie die betrokken is bij het koppelingsproces moet voldoende selectief en reactief zijn, en tegelijkertijd moet het gemakkelijk zijn om de medicijnlading en de verdeling van de medicijnlading te controleren.
De huidige ADC-koppelingstechnologieën kunnen over het algemeen in twee categorieën worden ingedeeld. Eén daarvan is de koppelingstechnologie (niet-plaatsspecifieke koppeling) die tot stand wordt gebracht door het gebruik van natuurlijk reactieve aminozuurresiduen in de antilichaamsequentie (bijvoorbeeld de aminogroep in de zijketen van oppervlaktelysine en de sparende groep van de disulfidebinding tussen de ketens). reductie), die wordt overgenomen door 13 soorten ADC-geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn; Een ander type koppelingstechnologie is het introduceren van een reactieve groep op de specifieke plaats van het antilichaam door middel van chemische modificatie, genetische manipulatietechnologie of enzymmodificatie, en vervolgens gekoppeld aan een klein toxinemolecuul om plaatsspecifieke koppelingstechnologie te realiseren (gerichte koppeling). . Dergelijke technieken omvatten kunstmatige insertie van cysteïneplaatsen, insertie van niet-natuurlijke aminozuren, enzym-gemedieerde en N-glycosylatie-gemedieerde koppeling, enzovoort.
Productie van ADC-voorraden en preparaten: De laatste stap bij de bereiding van ADC-geneesmiddelen is het uitvoeren van de productie van ADC-voorraden en preparaten. De zuiveringsstap verwijdert niet-gekoppelde antilichaam-, linker- en toxinemoleculen, evenals onzuiverheden en bijproducten die tijdens het reactieproces worden gegenereerd. Bij het zuiveringsproces wordt gewoonlijk gebruik gemaakt van verschillende chromatografische technieken (bijvoorbeeld gelchromatografie, ionenuitwisselingschromatografie, enz.) en filtratietechnieken (bijvoorbeeld ultrafiltratie, nanofiltratie, enz.). Na zuivering wordt het vereiste ADC-medicijn gekenmerkt door hoge zuiverheid en lage onzuiverheden, en kan het voldoen aan de behoeften van klinische behandeling.
Zoals blijkt uit het stroomschema van de productie en bereiding van ADC-medicijnen, of het nu gaat om de bereiding van monoklonaal antilichaam, het koppelen van ladingen of de productie van ADC-voorraadoplossingen en -bereiding, moeten ze allemaal worden voltooid door middel van membraanfiltratietechnologie ( klaring van fermentatiebouillons, vervanging van buffers, penetratie van ultrafiltratie en aseptische filtratie, enz.).
Guidling Technology is een nationale hightech onderneming die zich richt op biofarmaceutica, celcultuur, zuivering en concentratie van biogeneeskunde, diagnose en industriële vloeistoffen. We hebben met succes centrifugaalfilterapparaten, ultrafiltratie- en microfiltratiecassettes, virusfilters, TFF-systemen, dieptefilters, holle vezels, enz. ontwikkeld. Die volledig voldoen aan de toepassingsscenario's van biofarmaceutica, celcultuur, enzovoort. Onze membranen en membraanfilters worden veel toegepast bij het concentreren, extraheren en scheiden van voorfiltratie, microfiltratie, ultrafiltratie en nanofiltratie. Onze vele productlijnen, van kleine laboratoriumfiltratie voor eenmalig gebruik tot productiefiltratiesystemen, steriliteitstesten, fermentatie, celcultuur en meer, voldoen aan de behoeften van testen en productie. Guidling Technology kijkt ernaar uit om met u samen te werken!